El juego que fue un punto y aparte en la serie Resident Evil se centra en los eventos que tuvieron lugar tras la disolución de Umbrella. La pionera perspectiva de cámara sobre el hombro supuso una novedad con respecto a la cámara fija de las entregas anteriores, lo que permitió una experiencia de juego sin igual aclamada universalmente. Tras el desastre biológico sin precedentes ocurrido en Raccoon City, la corporación acusada de iniciar las atrocidades, Umbrella, ha sido disuelta. Leon S. Kennedy, uno de los supervivientes, pasa a convertirse en agente especial al servicio del presidente de los estados unidos. La hija del presidente ha sido secuestrada, Y Leon le sigue la pista hasta una lúgubre aldea europea. Pero en dicha aldea acecha un nuevo misterio...